Μετά από χρόνια απομόνωσης από τον κόσμο των ανθρώπων, τα Χελωνονιντζάκια κατάφεραν να κερδίσουν μέσα από τις ηρωικές τους πράξεις, τις καρδιές των Νεοϋορκέζων και να γίνουν αποδεκτοί ως κανονικοί έφηβοι. Αυτή τη φορά, με τη βοήθεια της νέας τους φίλης April O’Neil, θα κληθούν να αντιμετωπίσουν ένα μυστηριώδες συνδικάτο εγκλήματος, το οποίο σύντομα θα μετατραπεί σε στρατό μεταλλαγμένων.